отправить сообщение | поиск по сайту

Шохонова Вера Алексеевна

Влияние аналога тетрапептида холецистокинина на поведенческие и нейрохимические эффекты морфина у крыс

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Актуальность исследования. В России наиболее часто употребляемыми наркотическими средствами являются опий кустарного производства, героин и его самодельные аналоги (Иванец Н.Н. и др., 2005; Кошкина Е.А. и др., 2005; Кошкина Е.А. и др., 2006), поэтому лечение и профилактика опийной наркомании является чрезвычайно актуальной проблемой.

Согласно современным представлениям, в формировании зависимости от опиатов существенную роль играет изменение опиоидной рецепции, прежде всего, на уровне таких регуляторных процессов, как десенситизация и интернализация рецепторов (Williams J.T. et al., 2001). В связи с этим в научной литературе обсуждается возможность поиска эффективных средств лечения опийной наркомании среди соединений, модулирующих опиоидную рецепцию (Blake A.D. et al., 1997), а в клинической наркологии в настоящее время широко используются препараты, являющиеся антагонистами опиоидных рецепторов (Сиволап Ю.П.. Савченков В.А., 2005).

Физиологические эффекты опиоидных пептидов реализуются посредством их взаимодействия со специфическими рецепторами μ-, δ – и κ-типа, широко представленными в ЦНС и на периферии (Mansour A. et al., 1995), и регулируются большим числом нейромодуляторов, в том числе и биологически активными фрагментами холецистокинина (cholecystokinin, ССК) – окта – и тетрапептидами ССК, CCK-8 и ССК-4 (Wiesenfeld-Hallin Z. et al., 1999). Если CCK-8 взаимодействует в ЦНС с двумя типами ССК-рецепторов (ССК1 и ССК2), то ССК-4 обладает выраженной селективностью к ССК2-рецепторам (RehfeldJ.F. etal., 1985; WankS.A.,1995). Авторадиографические исследования показали, что биологически активные фрагменты CCK и опиоидные пептиды обнаруживаются в одних и тех же морфологических структурах мозга, а их специфические рецепторы локализованы на мембране одних и тех же нейронов (NobleF., etal, 1993;` ZhangX. etal., 2000).

В большинстве работ, посвященных изучению взаимодействия между ССК – и опиоидной системами, исследуется влияние лигандов ССК-рецепторов на анальгетический эффект эндогенных опиоидов и морфина (ItohS. etal., 1982; DingX.L. etal., 1986; FriedrichA.E., GebhartG.F., 2000; FalicioJ.F. etal., 2001). И лишь незначительное число исследований пытается ответить на вопрос, каким образом лиганды ССК-рецепторов модифицируют подкрепляющий и анксиолитический эффекты опиоидов, а также поведенческие и вегетативные реакции, индуцируемые отменой морфина у животных опийной зависимостью (Valverde O. et al., 1996; Hernando F. et al., 1996; Kayser V. et al., 1998).

В настоящее время доминирует мнение, что стимуляция ССК2-рецепторов снижает анальгетическое действие морфина и эндогенных опиоидных пептидов (BackusR.C. etal., 1997), тогда как антагонисты ССК2-рецепторов усиливают индуцируемые опиоидами анальгезию (SmadjaC. etal., 1995) и антидепрессантно-подобный эффект (BackusR.C. etal., 1997). В то же время, сообщается и о способности агонистов ССК-рецепторов (ССК-8S и церулеина) предотвращать развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина при его длительном употреблении и снижать выраженность синдрома отмены наркотика (ZarrindastM.R. etal., 1995; ZarrindastM.R. etal., 1997). При этом практически открытым остается вопрос о влиянии лигандов ССК-рецепторов на связывающую и функциональную активность опиодных рецепторов.

Представленные данные послужили основанием для проведения настоящего исследования, в котором в качестве лиганда ССК-рецепторов планировалось использовать пептидное соединение, созданное путем модификации эндогенного тетрапептида ССК (аналог ССК-4) с выраженной избирательностью к ССК1-рецепторам (Анохина И.П. и соавт., 1999; Проскурякова Т.В., 2000).

Цель работы состояла в изучении влияния аналога ССК-4 на опиоидергические механизмы формирования толерантности и зависимости от морфина у животных.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние аналога ССК-4 на выраженность эффектов однократного и хронического введения морфина: анальгетического действия морфина, толерантности и зависимости от наркотика.

2. Изучить характер влияния аналога ССК-4 на связывающую активность агонистов опиоидных рецепторов в экспериментах invitro.

3. Изучить влияние аналога ССК-4 на связывающую и функциональную активность опиоидных и холецистокининовых рецепторов в различных структурах мозга крыс при однократном и хроническом введении морфина.

4. Оценить влияние аналога ССК-4 на потребление морфина в условиях свободного выбора у животных с опийной зависимостью.

Научная новизна. Структура аналога ССК-4, созданного путем модификации эндогенного тетрапептида холецистокинина является приоритетной. Впервые установлено, что аналог ССК-4 подавляет развитие основных симптомов опийной зависимости, а именно, предотвращает развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, снижает тяжесть физической зависимости от наркотика, а также снижает потребление морфина у животных с опийной зависимостью. Механизм действия аналога ССК-4 при однократном и хроническом введении морфина связан с его модулирующим влиянием на связывающую и функциональную активность опиоидных рецепторов в структурах мозга.

Практическое значение. Проведенные исследования выявили у аналога ССК-4 фармакологическую активность, которая позволяет рассматривать это соединение в качестве потенциального средства для лечения опийной наркомании. Это пополнит имеющийся на настоящий момент арсенал фармакологических препаратов для лечения опийной наркомании принципиально новым средством, механизм действия которого связан с модулирующим влиянием на связывающую и функциональную активность опиоидных рецепторов.

Способность аналога ССК-4 потенцировать анальгетический эффект морфина позволяет снижать дозу наркотика, что имеет практическое значение при использовании морфина в качестве обезболивающего средства.

Положения, выносимые на защиту.

Взаимодействие холецистокининовой и опиоидной систем играет существенную роль в реализации эффектов острого и хронического введения морфина.

В качестве эффективных средств лечения опийной зависимости могут быть использованы препараты, модулирующие связывающую и функциональную активность опиоидных рецепторов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межлабораторной конференции ННЦ наркологии Росздрава (Москва, июнь 2003); Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Москва, ноябрь 2003); на научной конференции "Нейрохимия: фундаментальные и прикладные аспекты", март 2005); на VIII-ой региональной конференции Европейского колледжа по нейропсихофармакологии (Москва, апрель 2005); на II-ом Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Санкт-Петербург, май 2005); на заседании Проблемной комиссии ННЦ наркологии (Москва, апрель 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Работа изложена на 130 страницах, содержит 16 таблиц и 8 рисунков. Список цитированной литературы включает 169 источников, из которых – 15 работ отечественных авторов.

 Разделы

Об Институте
Лечение и реабилитация
Защищенные диссертации
Образование
Наука
Научные журналы
Официальные документы Противодействие коррупции

 Контакты

Институт

Адрес:
119002, Москва,
Малый Могильцевский пер., 3

Телефон:
Руководство: 8-499-241-06-03
тел/факс 8-499-241-99-61
Горячая линия по вопросам лечения:
8 (985) 100-4-333 круглосуточно

Схема проезда:
см. здесь

Фотогалерея:
см. здесь

Клиника

Адрес:
109559, Москва,
Ставропольская ул.,
д.27, стр.7

Режим работы:
приём больных
с 9.00 до 21.00 ежедневно,
кроме субботы и воскресенья

Телефоны:
8-985-100-4-333
дежурный врач круглосуточно

8-495-358-41-38
приемное отделение

8-495-358-41-29
заместитель главного врача

8-495-358-07-98
секретарь

Схема проезда:
см. здесь

Фотогалерея:
см. здесь

E-mail

Яндекс цитирования   Рейтинг@Mail.ru   Настоящий ресурс может содержать материалы 18+
Федеральное государственное бюджетное учреждение Национальный научный центр наркологии
Министерства здравоохранения РФ © 2016