отправить сообщение | поиск по сайту

Николаева Варвара Валерьевна

Структурные особенности генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы у больных алкоголизмом

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Скачать полный текст автореферата (doc-файл, 199 КБ)

Актуальность проблемы

Согласно данным современных нейрохимических и физиологических исследований, существенную роль в патогенезе алкогольной зависимости играют изменения обмена катехоламинов в мозге. В работах, проведенных под руководством академика И.П. Анохиной, убедительно показано, что состояние зависимости от алкоголя и других психоактивных веществ (ПАВ) обусловлено нарушением функционирования катехоламиновой нейромедиации в мезолимбических структурах мозга. Развивающиеся нейрохимические изменения приводят к формированию характерной клинической картины болезни – синдрому патологического влечения к алкоголю, синдрому отмены, психотическим осложнениям (Анохина И.П., Коган Б.М., 1988). Однако до настоящего времени остаются не полностью выясненными конкретные причины этих нарушений, их роль в генезе различных проявлений болезни, что в свою очередь ограничивает возможность изыскания и разработки эффективных средств патогенетической терапии алкоголизма и его осложнений.

Известно, что алкоголизм имеет различные варианты течения у различных больных (прогредиентность, тяжесть синдрома отмены, осложнения) и в формировании зависимости от алкоголя огромное значение имеют индивидуальные биологические, личностные и социальные характеристики индивидуума. Во многих исследованиях показано, что наследственные факторы в развитии этого тяжелого заболевания играют не последнюю роль. Об этом убедительно свидетельствуют данные семейных и близнецовых исследований (Москаленко В.Д., 2000). Показано, что риск заболевания существенно возрастает при наличии в роду больных алкогольной зависимостью, у таких пациентов заболевание развивается ускоренно и в более раннем возрасте.

Носителем наследственной информации в ряду поколений является генотип каждого человека, химической основой которого является молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Установлено, что основным отличием в ДНК людей являются единичные замены нуклеотидов или однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП). Некоторые из ОНП являются функциональными, т.е. замена одного нуклеотида на другой приводит к изменению экспрессии гена или к изменению аминокислотной последовательности кодируемого геном белка и, следовательно, к изменению его свойств (активности ферментов).

Полиморфизм генов приводит к существованию нескольких аллельных вариантов одного и того же гена. Следовательно, изучение аллельных вариантов генов, кодирующих белки катехоламиновой системы организма у больных с алкогольной зависимостью, позволит подойти к пониманию базовых генетических механизмов развития алкоголизма у человека. Важной составной частью катехоламиновой системы организма являются белки-ферменты, активность которых в значительной степени оказывает влияние на все процессы нейромедиации. В настоящем исследовании были выбраны однонуклеотидные функциональные полиморфизмы генов, кодирующих белки-ферменты синтеза и распада катехоламинов – дофамин-бета-гидроксилазу (ДБГ) и катехол-орто-метилтрансферазу (КОМТ). Дофамин-бета-гидроксилаза – фермент, катализирующий реакцию синтеза норадреналина из дофамина путем β-гидроксилирования, является связующим звеном двух важнейших частей катехоламиновой системы организма – дофаминергической и норадренергической. ДБГ является одним из лимитирующих ферментов биосинтеза норадреналина. Катехол-орто-метилтрансфераза – фермент, катаболизирующий катехоламины путем о-метилирования. Основной функцией фермента катехол-орто-метилтрансферазы в катехоламиновой системе является элиминация биологически активных катехоламинов.

Цель исследования

Изучить связь функциональных полиморфизмов генов ферментов синтеза и катаболизма катехоламинов – дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы – с развитием и особенностями течения алкогольной зависимости, а также с наследственным отягощением этим заболеванием.

Задачи исследования

  1. Определить активность фермента дофамин-бета-гидроксилазы в плазме крови больных алкоголизмом с различной наследственной отягощенностью и различным течением.

  2. Провести у больных алкоголизмом генотипирование генов ферментов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы по функционально значимым полиморфным локусам.

  3. Изучить возможную связь аллельных вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы с активностью данного фермента.

  4. Исследовать распределение аллельных вариантов генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы по изучаемым полиморфизмам в группах больных с наличием или отсутствием наследственной отягощенности алкоголизмом.

  5. Исследовать распределение аллельных вариантов генов дофамин-бета-гидроксилазы и катехол-орто-метилтрансферазы по изучаемым полиморфизмам в группах больных с различным течением алкогольной зависимости (прогредиентность, тяжесть синдрома отмены, осложнения).

Научная новизна

Впервые у больных алкоголизмом российской популяции проведено клинико-генетическое исследование функциональных полиморфизмов гена дофамин-бета-гидроксилазы в сопоставлении с активностью данного фермента и установлена их связь с наследственной отягощенностью и особенностями течения болезни.

Впервые у больных алкоголизмом российской популяции проведено клинико-генетическое исследование функционального полиморфизма гена катехол-орто-метилтрансферазы и установлена корреляция молекулярно-генетических особенностей с наследственной отягощенностью и особенностями течения болезни.

Положения, выносимые на защиту

  1. В данном исследовании установлено, что замена цитозина на тимин С/Т в положении – 1021 гена дофамин-бета-гидроксилазы приводит к статистически значимому снижению активности фермента. В группе больных с высокопрогредиентным течением заболевания уровень активности фермента снижен и имеется выраженная тенденция к увеличению количества низкоактивных Т-аллелей по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с контрольной группой здоровых людей.

  2. У больных с наследственной отягощенностью уровень активности дофамин-бета-гидроксилазы статистически достоверно снижен и выявлено статистически достоверное увеличение гетерозиготных С/Т и гомозиготных Т/Т вариантов генотипов по 1021 С/Т полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы, определяющих низкую активность фермента, по сравнению со здоровыми людьми и больными без наследственного отягощения. С увеличением степени семейной отягощенности наблюдается тенденция к увеличению доли носителей низкоактивных Т-вариантов гена дофамин-бета-гидроксилазы по 1021 С/Т полиморфизму по сравнению со здоровыми людьми и группой больных без наследственного отягощения.

  3. При алкоголизме с наследственной отягощенностью наблюдается статистически достоверное увеличение высокоактивных валиновых G-аллелей по Val158/108Met полиморфизму гена катехол-орто-метилтрансферазы по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.

  4. При осложненном течении заболевания при синдроме отнятия (алкогольный делирий, алкогольный галлюциноз, судорожный синдром) выявлено статистически достоверное увеличение низкоактивных А аллелей по 444 G/A полиморфизму гена дофамин-бета-гидроксилазы по сравнению с группой больных с неосложненным течением заболевания, что позволяет говорить о носительстве А-аллеля, как о предрасполагающем к развитию этих тяжелых осложнений.

Практическая значимость

Результаты исследования могут быть использованы для медико-генетического консультирования пациентов по проблеме риска развития алкогольной зависимости и ее осложнений.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены на внутрилабораторной конференции лаборатории психофармакологии ННЦ наркологии Росздрава, заседании Проблемной комиссии по медико-биологическим проблемам наркологии ННЦ наркологии Росздрава, 1 Российском Национальном конгрессе по наркологии.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 6 работ, перечень которых приведен в автореферате.

Внедрение результатов исследования

Данные выполненной работы о связи полиморфизмов 1021 С/Т и 444 G/A гена дофамин-бета-гидроксилазы с клиническими проявлениями и наследственным отягощением алкоголизма используются в практике медико-генетического консультирования пациентов с целью уяснения риска развития алкоголизма в отделе "Постгеномные и нанотехнологические инновации" на базе Инновационного центра медицинских нанобиотехнологий ФГУ НИИ Физико-химической медицины Росздрава.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация объемом 155 страниц включает введение, литературный обзор, 6 глав, выводы, заключение, список литературы, состоящий из 48 источников отечественных авторов, 264 – зарубежных авторов, содержит 10 таблиц и 20 рисунков.

 Разделы

Об Институте
Лечение и реабилитация
Защищенные диссертации
Образование
Наука
Научные журналы
Официальные документы Противодействие коррупции

 Контакты

Институт

Адрес:
119002, Москва,
Малый Могильцевский пер., 3

Телефон:
Руководство: 8-499-241-06-03
тел/факс 8-499-241-99-61
Горячая линия по вопросам лечения: 8 (800) 100-00-91

Схема проезда:
см. здесь

Фотогалерея:
см. здесь

Клиника

Адрес:
109559, Москва,
Ставропольская ул.,
д.27, стр.7

Режим работы:
с 09:00 до 17:00 ежедневно,
кроме субботы и воскресенья

Телефоны:
8-985-100-4-333
дежурный врач круглосуточно

8-495-358-41-38
приемное отделение

8-495-358-41-29
заместитель главного врача

8-495-358-07-98
секретарь

Схема проезда:
см. здесь

Фотогалерея:
см. здесь

E-mail

Яндекс цитирования   Рейтинг@Mail.ru   Настоящий ресурс может содержать материалы 18+
Федеральное государственное бюджетное учреждение Национальный научный центр наркологии
Министерства здравоохранения РФ © 2016